PGT – TEST GENETICO PREIMPIANTO

PGT – TEST GENETICO PREIMPIANTO

GENERA è il gruppo italiano leader nello studio e nella diagnosi di malattie genetiche e patologie cromosomiche negli embrioni prodotti durante un ciclo di fecondazione in vitro.

La procedura utilizzata si chiama Test Genetico Preimpianto (PGT).

Di seguito le domande più comuni per comprendere meglio come le tecniche di PGT siano finalizzate al raggiungimento di un obiettivo comune: l’ottenimento di una nascita.

CHE COS’È IL TEST GENETICO PREIMPIANTO PER MALATTIE MONOGENICHE, PGT-M?

Il test genetico preimpianto per malattie monogeniche (PGT-M) è un’analisi ideata al fine di identificare e trasferire, tra gli embrioni prodotti in un ciclo di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA), quelli non affetti da una patologia a trasmissione ereditaria, in coppie a elevato rischio riproduttivo.

Esistono dei rischi per gli embrioni che sono soggetti al test genetico preimpianto per malattie monogeniche?

La PGT-M è una procedura assolutamente sicura per l’embrione che precede il suo impianto in utero e che permette di identificare la presenza di malattie ereditarie in fasi molto precoci dello sviluppo, quando l’embrione è ancora allo stadio di blastocisti, ovvero 5-7 giorni dopo la fecondazione. In questo stadio la blastocisti si è già differenziata nella porzione embrionale (massa cellulare interna, ICM) ed extraembrionale (Trofoblasto, TE). La biopsia di poche cellule del trofoblasto (<5% della sua biomassa) è stata dimostrata sicura e non compromette le capacità di sviluppo ed impianto dell’embrione.

Qual è l’obiettivo della PGT-M?

L’obiettivo è prevenire il concepimento di un bambino affetto specificamente e unicamente dalla patologia da cui i due componenti della coppia sono affetti/portatori sani.

E’ necessario un work-up preliminare per poter costruire specifiche sonde molecolari necessarie per l’analisi.

Quali solo le malattie che si possono diagnosticare con la PGT-M?

Fibrosi cistica, talassemia, atrofia muscolare spinale, distrofia miotonica, neurofibromatosi, distrofia muscolare di Duchenne-Becker, emofilia A o B, sindrome dell’X-Fragile, sono solo alcune delle oltre migliaia di patologie genetiche che, secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) è possibile diagnosticare grazie al test Genetico Preimpianto.

Oltre il 95% di queste patologie non ha una cura specifica e, nonostante individualmente siano molto rare, esse hanno una prevalenza totale stimata intorno all’1% nella popolazione generale. Ogni persona è in media portatore sano, in genere asintomatico, di circa 2,8 mutazioni genetiche e quando si incontrano due portatori della stessa mutazione, i figli che ne nascono potrebbero essere affetti da malattie congenite, mortalità precoce, ritardo mentale e disabilità permanenti.

A chi ci si deve rivolgere per effettuare la PGT-M?

Per le coppie che desiderano intraprendere un trattamento di PGT-M, la prima tappa consiste in un colloquio preliminare con lo specialista in Genetica Medica, il quale, dopo aver valutato la storia clinica della coppia, illustrerà le procedure, le possibilità e i limiti diagnostici, le percentuali di successo e i rischi correlati al trattamento. Le coppie che si rivolgono allo specialista, hanno la possibilità di avere un quadro accurato di quale potrebbe essere il loro percorso qualora decidessero di intraprendere un ciclo di PMA. Un semplice prelievo di sangue periferico della coppia e di saliva di alcuni loro familiari sarà necessario e sufficiente all’equipe genetica per costruire le sonde molecolari necessarie per l’analisi genetica preimpianto. Successivamente, il ginecologo specialista in Medicina della Riproduzione potrà iniziare il trattamento di PMA. Nel corso del trattamento di PMA, verrà prodotto un certo numero di embrioni sui quali effettuare una biopsia allo stadio di blastocisti (5-7 giornata di sviluppo preimpianto in vitro). Tale biopsia consta nel prelievo di un frammento appartenente alla porzione extra-embrionale (trofoblasto) che dà origine unicamente agli annessi embrionali, quali placenta e sacco amniotico.

Tale porzione dell’embrione presenta il medesimo corredo genetico della massa cellulare interna, da cui invece origina il feto. Di conseguenza l’analisi genetica effettuata sul frammento prelevato, è sufficiente a diagnosticare se l’embrione sia affetto, portatore sano o non affetto da una specifica patologia genetica. Inoltre, non sussiste alcun rischio procedurale per gli embrioni quando la biopsia viene effettuata allo stadio di blastocisti. Infatti non ne vengono compromesse le possibilità di impiantarsi nell’utero materno. Pertanto, il tasso di impianto a seguito di trasferimento embrionale di embrioni non affetti o portatori sani di una patologia monogenica, risulta essere uguale a pazienti della medesima età che si sottopongono a un comune ciclo di PMA senza diagnosi preimpianto.

CHE COS’È LA PGT-A O TEST GENETICO PREIMPIANTO PER ANEUPLOIDIE?

La PGT-A è stata ideata al fine di identificare gli embrioni con assetto cromosomico normale tra quelli prodotti durante un ciclo di PMA. Tale tecnica mira a ottenere un incremento dell’efficienza di ciascun singolo trattamento, nel contempo minimizzandone i possibili rischi. L’insorgenza di anomalie cromosomiche è, infatti, un evento de novo (cioè non ereditario) che può avvenire nel processo di maturazione dell’ovocita o dello spermatozoo. Il rischio di produrre embrioni cromosomicamente anomali è però strettamente proporzionale all’incremento dell’età della donna.

Quali sono gli obiettivi della PGT-A?

Gli obiettivi della PGT-A (impropriamente nota come screening genetico preimpianto, PGS) sono diminuire il tasso di aborto (il quale si riduce a meno di un quarto rispetto a quanto accade in pazienti della medesima età che si sottopongono ad un convenzionale ciclo di PMA), incrementare il tasso di gravidanza a termine per trasferimento embrionale (il quale aumenta mediamente fino al 50% per singolo embrione trasferito), nonché di prevenire il concepimento di bambini affetti da patologie cromosomiche, quali per esempio la sindrome di Down (trisomia del cromosoma 21). Inoltre, l’ottimo potenziale riproduttivo di embrioni euploidi consente di trasferirne uno solo, abbattendo così il rischio di gravidanze gemellari.

La PGT-A, riducendo il numero di trasferimenti embrionali inefficienti e potenzialmente rischiosi per la donna sia sotto il profilo fisico che psicologico, fornisce una strategia dalle potenzialità elevatissime che sta trovando una sempre maggiore applicazione clinica nella PMA.

Tale analisi, inoltre, non necessita di un work-up preliminare e il metodo di analisi è comune a tutte le pazienti che la richiedono.

Quando viene consigliata la PGT-A?

Questa tipologia di PGT è indicata per le donne over 35 (l’età media delle donne che accedono alla PMA è di 36 anni e il 30% sono over 40), fascia d’età nella quale aumenta notevolmente il rischio di anomalie cromosomiche negli embrioni. All’età di 27 anni è circa 1 gravidanza su 450 ad essere caratterizzata da un bambino con anomalie cromosomiche, a 35 anni è circa 1 caso su 300, circa 1 caso su 60 per le quarantenni, fino ad un allarmante 1 su 20 all’età di 45 (Fonte: www.sindrome-down.it).

Ugualmente durante cicli di PMA senza PGT-A, l’Istituto Superiore di Sanità ha evidenziato un tasso di aborto spontaneo del 38.6% in donne con un’età superiore ai 35 anni. Al contrario la PGT-A consente di abbattere il rischio di aborto al di sotto del 10% indipendentemente dall’età della donna. Tale tecnica è pertanto indicata anche in caso di poliabortività o in pazienti con alle spalle una storia ripetuti fallimenti di impianto in cicli di PMA precedenti.

La PGT-A è importante anche per l’abbattimento del rischio di gemellarità e plurigemellarità?

Il tasso di gravidanza multipla dopo PMA in Italia si attesta intorno al 15% secondo i dati dell’Istituto Superiore di Sanità. L’individuazione di embrioni con un corretto numero di cromosomi (euploidi) consente di prevenire le cause cromosomiche sul fallimento di impianto, al punto che un embrione euploide su due esita in una gravidanza a termine, indipendentemente dall’età della donna. Tale evidenza consente il trasferimento di un singolo embrione anche in pazienti di età avanzata, contestualmente abbattendo il rischio di gemellarità e di plurigemellarità, da sempre importante complicanza della PMA. I dati del gruppo GENERA testimoniamo un rischio di gemellarità dopo PGT-A inferiore all’1%.

CHE COS’È LA PGT-SR O TEST GENETICO PREIMPIANTO PER ANOMALIE STRUTTURALI DEI CROMOSOMI?

La PGT-SR è indicata in coppie in cui uno dei due partner (o entrambi) è portatore di una anomalia strutturale dei cromosomi. Le più frequenti sono inversioni, delezioni e duplicazioni, ma soprattutto traslocazioni. Laddove dovesse essere certificata la presenza nel cariotipo parentale di tali anomalie, aumenta sensibilmente il rischio di generare embrioni cromosomicamente anomali, indipendentemente dall’età della donna. Uno dei più comuni campanelli d’allarme per investigarne la presenza è, infatti, la poliabortività in donne under 35.

Quali sono gli obiettivi della PGT-SR?

La PGT-SR mira principalmente a ridurre il rischio di aborto, nonché il tempo investito da queste coppie per ottenere una gravidanza a termine. Chiaramente anche in questo caso sarà necessario attestare la presenza dello sbilanciamento cromosomico nel cariotipo paterno o materno, e sottoporsi ad una consulenza genetica specialistica per definire i rischi riproduttivi sottesi a ciascuna specifica anomalia.

La PGT-SR consente l’analisi esclusiva dei cromosomi coinvolti nello sbilanciamento?

No. L’intero corredo cromosomico della coppia viene testato, pertanto al momento del transfer in utero, sarà un embrione cromosomicamente normale ad essere trasferito. Questa tipologia di PGT non richiede alcun set-up specifico, bisogna però preventivamente inviare la documentazione attestante la mutazione al laboratorio di riferimento.

TEST GENETICO PREIMPIANTO ANCHE PER LE COPPIE FERTILI MA PORTATRICI DI PATOLOGIE GENETICHE? 

Nel 2014 in Italia, sono state circa 2000 le coppie fertili portatrici di una patologia genetica, che non hanno potuto accedere alla PGT a causa del divieto imposto dalla legge 40/2004 che permette l’accesso a tale tecnica solo a chi effettua una Procreazione Medicalmente Assistita in quanto infertile. Infatti tale legge riconosce solo alle coppie sterili e infertili, portatrici di malattie geneticamente trasmissibili, la possibilità di ricorrere all’accesso alle tecniche di PMA con indagine preimpianto, vietandole, invece, a quelle fertili portatrici di tali malattie ereditarie.

Intervento della Corte costituzionale sentenza 96/2015: abbattimento di tale divieto

Ora, invece, grazie all’intervento della Corte costituzionale – che il 14 maggio 2015 ha dichiarato l’illegittimità della norma contenuta nella legge ’40 – anche le coppie fertili portatrici di anomalie genetiche, potranno accedere alla fecondazione assistita e in particolare alla diagnosi preimpianto, per conoscere lo stato di salute dell’embrione.

Tale divieto, cancellato dalla Consulta, infatti, violerebbe alcuni diritti fondamentali costituzionalmente garantiti. Più precisamente:

1) il principio di uguaglianza (articolo 3 della Costituzione) tra chi è infertile con malattie genetiche e può sottoporsi a PMA con indagine pre-impianto e chi è fertile e portatore di malattie genetiche che a causa della legge 40 non può effettuare tali indagini e evitare così un aborto.

2) i diritti inviolabili dell’uomo tra i quali vi rientrerebbe anche il diritto della coppia a un figlio sano e il diritto di autodeterminazione nelle scelte procreative (l’articolo 2 della Costituzione)

3) il diritto alla salute sotto il profilo della tutela della salute della donna (l’articolo 32 della Costituzione)

4) l’articolo 117 comma 1 Costituzione in relazione agli articoli 8 (diritto al rispetto della vita privata e familiare) e 14 (divieto di discriminazione) della Cedu.

Dal 10 giugno 2015, data di pubblicazione sulla Gazzetta Ufficiale (Serie Speciale n. 23/2015) della sentenza 96/2015, quindi, anche in Italia è realtà la PGT-M per le coppie fertili portatrici di malattie ereditarie. A quest’ultime, inoltre, per accedere alla diagnosi genetica preimpianto come previsto dalla sentenza della Consulta, basterà solo presentare il certificato di un medico che attesti il rischio di un’interruzione di gravidanza, in base  a quanto previsto dall’articolo 6 della legge 194/78.

Test Genetico Preimpianto (PGT): percorso della coppia

CONSULENZA PRE PMA

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Il percorso del test genetico pre-impianto inizia con la consulenza durante la quale l’equipe medica illustra tutte le fasi della procedura, le tempistiche, i costi, i rischi e i benefici del trattamento. 

Nel caso in cui sia presente nei genitori un’identificata malattia monogenica ereditaria si parla di PGT-M, nel caso invece in cui il test pre-impianto venga eseguito per la valutazione di anomalie nel numero o nella struttura dei cromosomi embrionali si parla di PGT-A/PGT-SR.

SET-UP  (Solo nel caso di PGT-M)

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Trattandosi di un test specifico per ogni condizione genetica, la PGT-M prevede un set-up preliminare ad hoc sulla/e mutazione/i di cui sono portatori i due partner. In particolare, sarà necessario un prelievo di sangue di ciascun partner della coppia, nonché dei tamponi buccali dei genitori e/o figli qualora disponibili, al fine di definire le sonde molecolari mirate all’identificazione della mutazione. Tale procedura richiede 1-2 mesi di lavoro propedeutici al ciclo di PMA con test genetico preimpianto.

TRATTAMENTO PMA E PGT

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Il trattamento di fecondazione in vitro è lo stesso sia per la PGT-M che per la PGT-A/PGT-SR e si differenzia da un trattamento standard unicamente perché le blastocisti ottenute verranno sottoposte  a biopsia embrionale. Tra la quinta e la settima giornata dopo la fecondazione, vengono prelevati piccoli frammenti esterni dell’embrione (trofoectoderma). Le blastocisti vengono quindi crioconservate mediante vitrificazione in attesa dell’esito diagnostico, mentre il frammento di trofectoderma viene spedito al centro di genetica di riferimento. 

ANALISI E REFERTAZIONE

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Le tempistiche di spedizione, processamento, analisi e refertaggio necessitano di circa 15 giorni lavorativi. L’accuratezza di questo test è superiore al 98%m quindi il tasso di diagnosi errata e inferiore al 2%. Mediamente nel 65-70% dei casi in cui viene effettuata la biopsia si identificano embrioni evolutivi in cui non è presente l’anomalia genetica e/o cromosomica in esame.

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CONSULENZA POST – TRATTAMENTO 

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L’esito diagnostico viene comunicato alla coppia dall’equipe medica. Il trasferimento degli embrioni crioconservati dopo biopsia viene eseguito, generalmente, nel ciclo seguente a quello in cui è avvenuto il prelievo ovocitario (o nel minor tempo possibile non appena le condizioni psicofisiche della donna lo permettano). La posticipazione del trasferimento è richiesta sia per motivi tecnici legati alle tempistiche dell’analisi molecolare sia per motivi medici relazionabili alle maggiori possibilità di concepimento e miglior decorso ostetrico e ginecologico delle gravidanze ottenute da cicli non stimolati in cui la maturazione endometriale risulta più fisiologica.

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TRASFERIMENTO EMBRIONALE

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Il giorno programmato per il trasferimento embrionale viene scongelata una singola blastocisti. La sopravvivenza delle blastocisti alla crioconservazione è superiore al 95%. Le politiche di trasferimento di un singolo embrione permettono di ridurre drasticamente il rischio di gravidanza multipla e quindi di complicazioni neonatali. Circa 10 giorni dopo il trasferimento la coppia effettua il test di gravidanza tramite la misurazione delle beta hCG plasmatiche.

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CONSULENZA PRENATALE

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In caso di gravidanza viene consigliata una consulenza genetica con uno specialista del Centro per valutare l’esecuzione di ulteriori indagini prenatali non invasive (analisi del DNA fetale circolante) oppure invasive (villocentesi o amniocentesi).

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